《生化危机4》的意义不仅仅在于成就了这个系列新的辉煌，更重要的是将另一种形态的背后视角动作射击游戏的理念呈现给全世界，因此尽管没有了系列创始人，但“生化5”无论如何也不可能走回老路，只能照着前辈的模式继续往下探索。
发售于2009年3月5日的《生化危机5》是三上真司离开卡普空之后，由一批新生代制作人加上不少该系列的老前辈共同打造的作品，竹内润代替前作的小林裕幸担纲制作人，擅长动作游戏的稻船敬二担任监督，再加上曾经参加过系列首作以及《生化危机2》开发的老资格导演安保康弘与音效设计师内海秀明，卡普空显然希望借助这种反差明显的阵容让《生化危机5》既保留该系列一贯的惊悚与悬疑，又能在其他什么方面做出创新。
最能反映这种思想的无疑是一老一新两位男女主人公，一代男主克里斯·雷德菲尔德加上一位从外观到经历都和之前作品没有任何关联的全新人物希瓦，特别是女主的造型完全颠覆了之前延续多年的传统，一开始让人有些难以接受。随着剧情发展，玩家又发现了一个又一个神展开，失去心智后变得愈发性感的吉尔是游戏最大的花瓶，威斯克在结局的意外身亡更是遭到无数诟病——谁都知道三上真司是把威斯克当做整个系列的终极BOSS塑造的，就这么简简单单葬身岩浆，还让后面的故事怎么编？
很显然制作组是想借这样一个手段彻底宣告与三上真司的告别，尽管是他奠定了整个游戏的基调，后来又主导了生化4大刀阔斧的改革，但既然人已经离开，“生化危机”的牌子都不可能轻易丢掉，自然得寻找一些新的出路。
只不过如果深究游戏核心的话，生化5相对于前作其实也没有那么大的进步，平台升级了一代变成PS3、Xbox 360以及后来的PC，画面效果的进步理所当然，借此制造出的强烈战斗爽快感并没有跳出生化4的大框架。不过愈发成熟的MT Framework引擎还是值得表扬，配合一些大胆的镜头制造了很多令人印象深刻的游戏场面，包括贴图表面纹理、各种特效、物件破坏等细节的处理也均属上乘。
本作的电锯男、大斧男存在感极强
就像好莱坞动作电影一样，不需要搞太复杂的背景与纠葛，简单直接的开枪和爆炸，一万年不变的邪不胜正，将“恐怖生存”这一系列传家宝也是最大的束缚拿掉之后，《生化危机5》展现出纯粹的动作射击游戏乐趣，并且用这个特质以及更加国际化、电影化的情节完成了向更加大众化的游戏类别的转型，这是它之所以能取得全球破千万出货这一系列巅峰成绩的基础。
很多老玩家都抱怨《生化危机5》胡编乱造，离系列核心思想越来越远，这构成了玩家群体中对这部作品的主流评价，但另一方面也不能忽略那些因为生化5而感受到了日式越肩视角动作射击游戏魅力的玩家，从某种意义上说他们对产品路线的影响比传统的核心群体还要大得多
