生化危机8是生化危机系列的续作，其中本作讲了伊森的故事，涉及到了许多新东西，比如BSAA、新保护伞的阴谋以及犯罪组织The Connections等。
剧情梳理如下：
1918年，西班牙流感(Spanish flu)席卷米兰达(Mother Miranda)所在的村落，疾病无情地带走了她挚爱的女儿，Eva。米兰达因此生活在无尽的痛苦之中。
一天，她来到一个偏僻的山洞，准备与女儿"重逢"。当她准备结束自己生命时，无意间发现菌主(Megamycite)的存在，她不小心与菌主接触，而后被感染并获得了永恒的生命。菌主能通过米兰达的记忆将她女儿以某种意识形态保存起来。
自此之后，米兰达通过菌主的能力伪装成村庄内的圣母，绑架本地或者外来者进行实验，将Cadou(使用菌主培养出的寄生虫)与人类结合，目的就是为了能够用这种方式复活女儿。
在这百年期间，她也遇到了4位能够与霉菌顺利共生的人(共生是指不会因霉菌感染变异成狼人之类的怪物)，四个人分别是：
阿尔西娜·迪米特雷斯库(Alcina Dimitrescu)：1950年左右因为有严重的血液疾病，寻求到米兰达帮助，因为病毒影响长成八尺大人，且后续还是需要人血来维持正常生活。
唐娜·贝内文托(Donna Beneviento)：一位先天脸部残疾的小女孩，自闭且患有精神疾病，父母去世后无亲无故，与世隔绝，后被米兰达收养并感染。
萨尔瓦多·莫罗(Salvatore Moreau)：也曾是当地的一位贵族，是米兰达忠实的追随者，后被米兰达感染，猜测原先是当地的一名医生。
卡尔·海森伯格(Karl Heisenberg)：海瑟伯格幼年时期被米兰达绑架并感染，被洗脑为米兰达"忠实"的下属，但心中一直憎恶着米兰达。
上述人物以四大家族的身份在村庄生活，秘密帮助米兰达继续研究霉菌。虽然4人都能与霉菌共生，但米兰达认为他们依旧存在着缺陷，不能与女儿的意识进行融合。
1950年初，米兰达在村庄附近意外救助了被大雪困住的奥斯维尔·斯宾瑟(Oswell E. Spencer，保护伞公司创始人之一)，那时，作为大学生的斯宾瑟十分钦佩米兰达能够通过霉菌改变人体的能力，并立誓要自己开创改变世界的生化病毒公司。最后因和米兰达有意见分歧，决定分道扬镳。
多年后，The Connections(由非洲保护伞首席研究员布兰登·贝利创建的犯罪组织)联系到了米兰达，愿意帮助他一起进行霉菌的研究，米兰达同意后，便和他们一起寻找霉菌与Eva的DNA完美结合的方法。这也就是E病毒以及7代悲剧的由来。在此不过多赘述。
经历了7代，也就是杜威事件(Dulvey incident)后，米兰达对伊芙琳(Eveline)的研究十分失望，他认为伊芙琳不够完美，依旧不足以与自己的女儿融合。
三年后，The Connections告知米兰达，伊森(Ethan Winters)与米娅(Mia Winters)在2020年8月份诞下一名女婴，米兰达疯狂地认为他们的女儿罗斯(Rosemary Winters)，一定是Eva完美的载体。
2021年2月6号，米娅和伊森因杜威事件吵架离家，米兰达便以前同事的身份约见米娅，将其绑走(米兰达和米娅都是The Connections的人，通过伊芙琳计划互相认识)，并拟态成米娅的外貌，潜伏在伊森身边，等待着带走罗斯的时机，不料在2月9号夜里，被暗中观察的克里斯当场击毙，进入装死状态...
在这之后，就是生化危机8游戏的开场了。
